β—内酰胺类抗生素应用知识

    β-内酰胺类抗生素(-lactams)系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素和非典型的青霉稀类、单环内酰胺类和β-内酰胺酶抑制剂，临床最常用的是青霉素与头孢菌素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。本文来源于场动力网。于此类抗生素品种繁多，新品种占的比重很大，本文对β-内酰胺类抗生素的作用特点进行了归纳，以便于生产中应用这类药物时科学选择。

1、β-内酰胺类抗生素概述

1929年，青霉素被作为**个β-内酰胺类抗生素应用于临床。1945年，头孢菌素c被发现。

在青霉素及头孢菌素的结构中，均含有β-内酰胺环，因此它们成为β-内酰胺类抗生素的代表药物。20世纪的六、七十年代，本文来源于www.powerpigs.net场动力网。PA)及7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为母核的半合成青霉素类及头孢霉素类抗生素。此后，诺卡杀菌素，克拉维酸(棒酸)，硫霉素等相继被发现。在此基础上，分别发展了单环β-丙酰胺类、氧青霉烷、氧青霉烯、碳青霉烯、碳头孢烯等一系列非典型β-内酰胺类抗生素。

1．1青霉素类抗生素。由苄青霉素发展而来的一类抗生素，具有共同的β-内酰胺结构，作用于繁殖期细菌的细胞壁，属杀菌性抗菌素。具有高效低毒、选择性强、抗菌谱广、体内分布好的特点，故临床应用仍比较广泛。常用青霉素类抗生素有青霉素G(Penicillin G)、青霉素V(Penicillin G)、氨苄西林(Ampicillin)、阿莫西林(Amoxacillin)、美洛西林(Mezlocillin)、哌拉西林(Piperacillin)等。青霉素类药物临床使用一是由注射剂型向口服剂型发展，如阿莫西林可溶性粉等；二是向药物加β-内酰胺酶抑制剂组成复方制剂发展，如阿莫西林+苏巴坦钠、阿莫西林+克拉维酸等。该类药物在实际使用中主要是如何增加对青霉素结合蛋白的亲合力，**抗菌活性和扩展抗菌谱。

1．2头孢菌素类抗生素。分子结构中含有头孢烯结构的合成半合成抗生素，分为头孢烯类(Cephalosporins)和头霉烯类(Cephamycins)。与青霉素类结构的不同在于母核7-ACA取代了6-APA，这种差异使头孢类抗生素可以耐青霉素酶。作用机理与青霉素类相似。**代产品有头孢氨苄(Cepalexin)、头孢羟氨苄(Cefadroxil)、头孢拉定(Cefradine)等。第二代有头孢克罗(Cefaclor)、头孢呋辛酯(Cefuroxime axetil)等，其抗G+球菌活性比**代低，但对多数G-杆菌具有较强活性，尤其对流感嗜血杆菌、肠杆菌属和吲哚阳性变形杆菌的抗菌活性更强。第三代的头孢噻肟(Cefotaxime)、头孢哌酮(Cefperazone)、头孢他啶(Ceftazidime)、头孢曲松(Cef-triaxone)、头孢地嗪(Cefodizime)等，主要特点是对G-杆菌的活性很强，对G+球菌活性比**代低。作为畜禽专用第三代头孢菌素类抗生素一头孢噻呋，抗菌谱广，抗菌活性强，具有优良的体内过程，不易产生耐药性或交叉耐药性，其吸收迅速，生物利用度高，可用于大多数细菌感染引起的畜禽疾病的治疗，在临床上具有广阔的应用前景。第四代有头孢匹罗(Cefpirome)、头孢吡肟(Cefepime)，特点是增强了对G+球菌的活性，其特性与第三代的头孢地嗪相似。

1．3青霉稀类抗生素。这类药物属于新型的但是非典型β-内酰胺类抗生素，包括青霉烯类

(Penems)和碳青霉烯类(Carbapenems)，特点是对β-内酰胺酶稳定，并且抗菌谱广，对G+菌和G-菌、需氧菌和厌氧菌均有较强活性。目前用于动物的产品很少。

1．4单环内酰胺类抗生素。单环内酰胺类抗生素也称为单环菌类抗生素，特点是对β-内酰胺酶稳定，是一类抗G-杆菌的窄谱、非典型β-内酰胺类抗生素，对绿脓杆菌的活性与头孢他啶相近。目前医学临床产品有氨曲南(Aztrenam)和卡卢莫南(Carumonam)。其共同特点为对G-需氧菌有很强的活性，对绿脓杆菌活性优于头孢噻肟和头孢哌酮，略低于头孢他啶；对G+需氧菌和厌氧菌几无作用；对β-内酰胺酶稳定，对某些耐头孢菌素的G-杆菌仍**。

1．5β-内酰胺酶抑制剂。青霉素和头孢霉素等β-内酰胺类抗生素的发现与使用为人类抵抗细菌感染作出了贡献，但是在长期使用中，细菌逐渐对其产生抗药性，特别是β-内酰胺酶，能够破坏抗生素中的内酰胺环结构，经常出现使用效果不理想的现象。尤其作为传统的优异抗生素青霉素更为**。针对这种情况，人们开发出β-内酰胺酶抑制剂，β-内酰胺酶抑制剂可以抑制β-内酰胺酶活性，使β-内酰胺类抗生素不被或少被其分解。目前临床常用的β-内酰胺酶抑制剂均为青霉烷类，克拉维酸(Clavulanic acid)属氧青霉烷类，舒巴坦(Sulbactam)和他唑巴坦Tazobactam))属青霉烷砜类，未上市的包括溴巴坦(Brobactam)和BRL一42715等。这些药物的直接抗菌活性很微弱，但酶抑制作用满意。www.powerpigs.net

2、β-内酰胺类抗生素的抗菌机制、影响抗菌作用因素及细菌耐药性

2．1抗菌作用机制。**β-内酰胺类抗生素的作用机制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins，PBPs)，从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。G+与G-菌的胞壁中，共同的成分是粘肽。G+菌胞壁主要由粘肽构成，占胞壁的65～95％，药物通过容易。G-菌胞壁含粘肽约5~10％，还含有脂多糖、脂蛋白成分，在胞壁还有一层外膜，上有数量不同的小孔，药物则以其分子大小、亲水性及所带电荷的不同，通过小孔和胞壁时难易不同。β-内酰胺类药物与适当的PBPS结合后，抑制其转肽酶活性，使新合成的线形粘肽难以掺入原有胞壁粘肽网络中，抑制了胞壁的合成。此时，胞壁中的脂磷壁酸被释放，失去对酰胺酶等的抑制，结果胞壁降解、破碎、溶解、细菌死亡。

除此之外，对细菌的致死效应还包括触发细菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。β-内酰胺类抗生素对不同的细菌作用的大小，取决于抗生素通过外膜胞壁达到膜壁间隙的能力、对β-内酰胺酶水解作用的稳定性、与具有粘肽生物合成功能有关的PBPS结合的能力。

2．2影响β-内酰胺类抗菌作用素。革兰阳性菌与阴性菌的结构差异甚大，β-内酰胺类各药与母核相联接的侧链不同可影响其亲脂性或亲水性。**药物必需能进入菌体作用于细胞膜上的靶位PBPs。影响抗菌作用的主要因素：①药物透过革兰阳性菌细胞壁或阴性菌脂蛋白外膜(即**道穿透屏障)的难易；②对β-内酰胺酶(第二道酶水解屏障)的稳定性；③对抗菌作用靶位PBPs的亲和性。根据这些因素，目前临床应用的β-内酰胺类对革兰阳性与阴性菌的作用大致有6种类型。一类为青霉素及口服青霉素V易透过革兰阳性菌胞壁粘肽层，但它们不能透过革兰阴性菌糖蛋白磷脂外膜，因而属窄谱的仅对革兰阳性菌**。二类包括有氨苄西林、羧苄西林、及若干头孢菌素，能适度透过革兰阳性菌的胞壁粘肽层，对革兰阴性菌的外膜透过性则**，因而是广谱抗菌药物。三类为青霉素等容易被革兰阳性菌的胞外β-内酰胺酶即青霉素酶破坏灭活的青霉素类，对产酶菌往往表现**的耐药性。四类为异口唑类青霉素、头孢菌素一、二代及亚胺培南等对青霉素酶稳定，对革兰阳性的产酶菌**，但对染色体突变而改变的PBPs结构，可使药物与PBPs的亲和力下降或消失，因而**。五类包括酰脲类青霉素(阿洛西林与美洛西林等)、羧苄青霉素及头孢菌素一、二代，当胞膜外间隙的β-内酰胺酶少量存在时有抗菌效果，大量酶存在时，则被破坏而**。六类包括第三代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等对β-内酰胺酶十分稳定，即使大量β-内酰胺酶存在时仍然**，但对因染色体突变而改变了的PBPs则**，加用氨基甙类抗生素也仍然**。本文来源于场动力网

2．3细菌耐药机制。对β-内酰胺类抗生素耐药的细菌的耐药机制涉及以下四个途径：l)细菌产生β-内酰胺酶。产生β-内酰胺酶使β-内酰胺类抗生素开环失活，这是细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药的主要原因。2)改变抗生素与PBP的亲和力。改变参与细菌细胞壁合成的蛋白酶的分子结构，从而**它们与β-内酰胺类抗生素的亲和性。β-内酰胺类抗生素的抗菌活性是根据其与PBP的亲和力强弱决定的。当β-内酰胺类抗生素与PBP结合后，便使PBP丧失酶活性，使细菌细胞壁的形成部位破损而引起溶菌，反之，则成为耐药菌。PBP基因的变异，使β-内酰胺类抗生素无法与之结合或结合能力**，是形成耐药的根本原因。3)细菌外膜通透性改变。改变细胞膜和细胞壁的结构，使药物难以进入细菌体内，引起细菌内药物摄取量减少而使细菌体内药物浓度低下。如愿以偿生物膜形成，使抗生素无法讲人细菌体内。4)主动外排。细菌的能量依赖性主动转运机制，能将已经讲入细菌体内的抗生素泵出体外；**了抗生素吸收速率或改变了转运途径，也导致耐药性的产生。

3、β-内酰胺类抗生素在临床上的应用

β-内酰胺类抗生素可**抑制或**放线杆菌、炭疽杆菌、螺旋体、气肿疽梭状牙胞杆菌、溶血性梭状牙胞杆菌、破伤风梭状芽胞杆菌、棒状杆菌、丹毒杆菌、结节梭形菌、李氏杆菌、立克次体、多杀性巴氏杆菌、沙门氏菌属、葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等。因此，β-内酰胺类抗生素可用于由上述病原微生物所致的原发性或继发感染性疾病，如传染性的坏死性肝炎、肺炎、、子宫炎、关节炎、丹毒、呼吸道传染病、禽霍乱、出血性败血病、沙门氏菌病、渗出性皮炎、滑膜炎等。β-内酰胺类抗生素因其药物品种及性质的差异在临床上的剂型主要以注射用粉针、注射用油针(长效制剂)、可溶性粉、软膏涂擦剂和喷雾剂等存在，尤以注射用粉针通过肌注、静脉滴注、乳房与子宫灌注等最为常见。

3．1注射用青霉素钠(钾)

该品为白色结晶性无菌粉末，有引湿性，易溶于水，无臭，遇酸、碱、金属离子、氧化剂及还原剂可失活，水溶液在室温放置易失效。对大多数革兰氏阳性菌(链球菌、葡萄球菌)、某些革兰氏阴性杆菌(流感嗜血杆菌)、螺旋体及放线菌有抗菌活性。低浓度抑菌，高浓度杀菌，在细菌繁殖期**。青霉素内服后在胃酸中大部分灭活，一般剂量达不到**血药浓度。该品肌肉注射后吸收迅速，l5**～30**可到达血浆峰浓度，对多数敏感菌的**血药浓度可维持6**-8**。吸收后广泛分布于组织、体液和体腔中，胸腹腔和关节腔中药物浓度约为血浓度的50％；易透入有炎症的组织中，难以透过血脑屏障。www.powerpigs.net

该药品血浆蛋白结合率约为60％，主要经肾脏代谢，其中90％通过肾小管分泌，排除迅速，故体内消除较快，尿中浓度也很高。

主治畜禽菌血症 、败血症、丹毒、肺炎、蜂窝组织炎、细菌性皮肤感染、急性乳腺炎、钩端螺旋体病、创伤感染、气性坏直、炭疽、放线菌病、破伤风等。

肌肉注射或静脉滴注。每次量，每kg体重：马、牛1万-2万单位；羊、2万-3万单位；犬、猫3万-4万单位；禽5万单位。每日2次～3次，连用2日-3日。临用前加灭菌注射用水适量溶解。

3．2注射用氨苄西林钠

该品为白色或类白色无菌粉末，无臭或微臭，味微苦，有引湿性。对大多数革兰氏阳性菌(包括球菌和杆菌)及大部分革兰氏阴性菌(大肠杆菌、沙门氏菌、变形杆菌、巴氏杆菌、痢疾杆菌、产气荚膜杆菌、流感杆菌等)均**。能被青霉素酶破坏，对耐青霉素金葡菌**。耐酸，口服吸收较好，单胃动物可吸收30％～50％，体内分布广，约2**到达血药浓度。肌注后0．5**~1**达血药浓度，血中**抑菌浓度维持5**～6**。

该品主要用于敏感菌引起的败血症、呼吸道、消化道及泌尿生殖道感染，如肺炎、气管炎、胸膜炎、白痢、霍乱、伤寒及肾炎、尿道炎等。

肌肉注射或静脉滴注。每次量，每kg体重：家畜10—20mg。每日2—3次，连用2—3日。临用前加灭菌注射用水适量溶解。

3．3阿莫西林可溶性粉

该品为白色或类白色粉末。广谱半合成青霉素，穿透细胞壁的能力较强，对大多数革兰氏阳性菌(包括球菌和杆菌)及大部分革兰氏阴性菌(大肠杆菌、沙门氏菌、变形杆菌、巴氏杆菌、痢疾杆菌、产气荚膜杆菌、流感杆菌等)均**，其杀菌作用比氨苄西林迅速而强大。

口服吸收较好，单胃动物内服后74％~92％被吸收，不受食物影响。口服后，约1**达到血药浓度，血药浓度高于同剂量的氨苄西林l．5—3倍。在肝、肺、前列腺、肌肉、胆汁和腹水、胸水、关节液等组织和体液中分布广泛，尿及胆汁中药物浓度较高。血清蛋白结合率约l7％。

用于敏感菌引起的呼吸道、肠道、胆道、泌尿生殖道等感染。主治支气管炎、肺炎、胸膜炎、白痢、霍乱、伤寒及肾炎、输卵管炎、尿道炎等。

混饲，每50g拌料50—60kg。混饮，每50g溶于90L水中供畜禽自由饮用。预防量减半，连用5—7天。

3．4硫酸头孢喹肟

头孢喹肟是头孢菌素类抗生素，通过抑制细胞壁的合成达到杀菌效果，具有广谱的抗菌活性，对青霉素酶与β-内酰胺酶稳定。体外抑菌试验表明本品可抑制常见的革兰氏阳性和阴性的细菌，包括大肠埃希氏杆菌、枸橼酸杆菌、克雷伯菌、巴氏杆菌、变形杆菌、沙门氏菌、粘质沙雷菌、睡眠嗜血杆菌、化脓放线菌、芽胞杆菌属的细菌、棒状杆菌、金黄色葡萄球菌、链球菌、类杆菌、梭状芽孢杆菌、梭杆菌属的细菌、普雷沃菌、放线忏菌和丹毒杆菌。主要用于治疗大肠杆菌引起的奶牛，多杀性巴氏杆菌或胸膜肺炎放线杆菌引起的呼吸道疾病。

肌内注射，一次量，每l kg体重：牛l mg，一日1次，连用2日；2～3 mg，一日1次，连用3日。

3．5头孢噻呋

头孢噻呋为半合成的第三代动物专用头孢菌素，主要通过作用于转肽酶而阻断细菌细胞壁的合成，呈现杀菌作用。与其他抗生素相比，该产品的独特之处是在感染组织中的含量比非感染组织高2—4倍，呈有目标的集中分布，发挥药物作用。它在动物体内可与蛋白质进行可逆性结合，形成杀菌力库存。其抗菌谱广，对**革兰氏阴性菌(如大肠杆菌、沙门氏菌)、革兰氏阳性菌(如葡萄球菌)及对能产生β-内酰胺酶的细菌均有杀菌效应。

该产品肌内和皮下注射后吸收迅速，血中和组织中药物浓度高，**血药浓度维持时间长，消除缓慢，半衰期长。

用于防治敏感菌所引起的牛，马，犬及一日龄初的疾患。

肌内注射，一次量：每1kg体重牛1．1~2．2mg马2．2～4．4mg，一日 l次，连用3日。

皮下注射一次量：每1kg体重犬2．2mg，一日1次，连用5~14日；一日龄出每羽0．08～0．20mg(径部皮下)。

4 β-内酰胺类抗生素临床应用注意事项

4．1注意配伍禁忌

4．1．1不宜与四环素类、氯霉素类、大环内酯类等抑茵性药物合用。β-内酰胺类抗生素主要作用于繁殖期的细菌进而将其**，氯霉素类、四环素类、大环内酯类、磺胺类等广谱抑菌性抗生素主要抑制静止期细菌的蛋白质合成，抑制细菌生长。与β-内酰胺类合用则消除β-内酰胺类抗生素的作用位点，**其疗效，尤其是四环素、氯霉素能促进粘肽对氨基酸的获取即促进细胞壁的合成，与β-内酰胺类抗生素作用机理相反，故不宜合用。

4．1．2不宜与碱性药物如磺胺类钠盐和碳酸氢钠等合用。β-内酰胺类抗生素属于酸性药物，磺胺类药物如磺胺嘧啶钠针剂的水溶液属于碱性药物，当pH值>8．5时，碱性基团向β-内酰胺环进攻造成药效活性基团β-内酰胺环破裂而失活，故两者不宜合用。

4．1．3不宜与酸性较强的药物如盐酸山梗菜碱、山梨醇、三磷酸腺昔、甘露醇等注射液。否则，将难以**临床效果。

4．1．4不宜与维生素C合用。维生素C在合成过程中一般加入抗氧化剂焦亚硫酸钠，它遇水发生反应生成亚硫酸氢钠，能促使β-内酰胺类抗生素中的β-内酰胺环催化分解，使药物药效**，故不宜合用。另外，临床上常用葡萄糖溶剂作为青霉素、头孢菌素类的溶媒体是错误的，因为葡萄糖溶液pH值为8～10，在此范围内β-内酰胺环极不稳定，易开环失活，**药效。

4．1．5青霉素类中青霉素G钠和青霉素G钾不宜与注射用辅酶A、硫酸卡钠霉素注射液，注射用细胞色素C合用，否则产生浑浊现象，生成沉淀，**药效。

4．1．6氨基糖苷类如庆大霉素、卡那霉素，虽有协同作用，但注射时不宜在同一容器内混合注射，因为β-内酰胺环与氨基糖苷类的糖氨基交联使环断开，生成氨基酰胺化合物而失活，使用时分开注射效果较好。

4．2注意不良反应

4．2．1过敏反应。因β-内酰胺类抗生素及其产物具有引起不同抗原决定簇的特性，当其在体内与蛋白质或多肽结合并聚合，形成全抗原，易引起具有个体种属差异的过敏反应。

4．2．2当与代谢途径相同的药物要减少β-内酰胺类抗生素用量。有实验表明青霉素与阿司匹林合用其半衰期可从40～45**延长到72±36**。如果不减少用量便**了它的不良反应率，临床使用一定要注意。

4．2．3在治疗过程中注意防止二重感染，因长期连用易产生耐药性或霉菌感染。

4．2．4用本类药物时宜现配现用，因其水溶液极不稳定，易分解失效。

β-内酰胺类抗生素在医药、农业、业、食品业及其它领域为人类做出了重要贡献，在临床实践中发挥了重要作用，然而抗生素的滥用导致越来越多的细菌产生了耐药性，这些耐药菌又通过食物或动物与人的接触，传播给了人，业全面禁用抗生素的呼声也越来越高。因此科学、**、高效地使用抗生素，预防和治疗动物疾病，**畜牧业经济效益，控制和减少药物残留具有重要战略意义。场动力网祝各位生意兴隆。